Síndrome do X frágil

Publicado em 16/11/2016

Revisado em 11/08/2020

A síndrome do X frágil é uma desordem ligada ao cromossomo X. De caráter dominante, basta que um dos pais seja portador da pré-mutação para que a criança receba uma cópia do gene defeituoso.

A síndrome do X frágil (FXS ou SXF) é uma condição genética e hereditária, responsável por grande número de casos de deficiência mental e distúrbios do comportamento, que afeta um em cada 2 mil meninos e uma em cada 4 mil mulheres.

A síndrome é causada por mutações no gene FRM1(Fragile X Mental Retardation 1), presentes numa falha, que recebeu o nome de sítio frágil, localizada na extremidade do braço longo do cromossomo X. A alteração faz com que esse gene deixe de codificar, em níveis adequados, a proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) essencial para o desenvolvimento das conexões entre as células nervosas e a maturação das sinapses.

A mutação é resultado de um defeito no mecanismo que regula a produção de cópias de moléculas de DNA idênticas a si mesmas. Só para lembrar, DNA ou ADN são siglas equivalentes do ácido desoxirribonucleico, uma espécie de código genético que determina as características de cada célula. Esse “erro” leva à repetição instável do segmento de três nucleotídeos – citosina, guanina, guanina (CGG) – construtores do ácido nucleico, quantidade que pode crescer a cada geração, especialmente quando a mulher é portadora de uma pré-mutação.

É considerado normal o gene FMR1 que contém de 6 a 54 repetições dos blocos CGG. A ocorrência de 55 a 200 repetições indica que a pessoa é portadora de pré-mutação do gene, que permanece ativo e com produção da proteína mantida em nível suficiente para que os neurônios se desenvolvam sem problemas, embora algumas características clínicas já possam estar instaladas. Considera-se a mutação completa, quando são identificadas mais de 200 repetições da sequência CGG do DNA, número que pode chegar a milhares. Nesses casos, ocorre uma alteração química no DNA, que bloqueia o funcionamento do gene FRM1 e inibe totalmente a expressão da proteína FMRP, o que desorganiza toda a estrutura cerebral.

Transmissão

A síndrome do X frágil é uma desordem ligada ao cromossomo X. De caráter dominante, basta que um dos pais seja portador da pré-mutação para que a criança receba uma cópia do gene defeituoso. Em geral, os meninos desenvolvem quadros mais graves do que as meninas. Isso acontece, porque elas possuem dois cromossomos X, um herdado do pai e o outro da mãe, o que, de certa forma, as protege. Se um estiver afetado, o gene normal pode compensar a alteração. Os homens, no entanto, possuem um cromossomo X herdado da mãe e um cromossomo Y herdado do pai. Se o X estiver danificado, o outro não estará preparado para suprir a deficiência.

Portanto, pai e mãe podem passar o gene com mutação para seus descendentes, uma vez que o padrão da transmissão está ligado ao sexo. Como consequência, todas as filhas recebem do pai o cromossomo X defeituoso, mas com o número de repetições inalterado. Já os filhos não são afetados pelo transtorno, porque recebem o cromossomo Y do pai, que nunca é atingido pela mutação.

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Com as mães é diferente. Elas podem passar o gene alterado tanto para os filhos quanto para as filhas. Em cada gestação, o risco de a mulher transmitir a pré-mutação ou a mutação completa para os descendentes é de 50%. Quando a transmissão ocorre pelo lado materno, há evidências de que o número de repetições tende a aumentar a cada nova geração.

Sintomas

Para muitos portadores da mutação, a síndrome do X frágil é assintomática. Quando os sinais aparecem, podem variar de intensidade de acordo com o número maior ou menor de repetições das bases CGG e a faixa de idade dos pacientes.

Os mais característicos são distúrbios de comportamento e comprometimento intelectual que pode apresentar-se em diferentes graus, desde leve dificuldade de aprendizagem ou de fala até retardo mental grave.

Entretanto, algumas características físicas podem sugerir a presença da síndrome desde o nascimento. É o caso da macrocefalia e do baixo tônus muscular. Existem, ainda, outros sinais sutis da síndrome que se tornam mais evidentes com o crescimento. São eles: face alongada, orelhas grandes e em abano, mandíbula proeminente, céu da boca muito alto e arqueado, estrabismo e miopia, hiperextensão articular, peito escavado, prolapso da válvula mitral, otites recorrentes e, em 20% dos casos, convulsões.

A partir da adolescência, os homens podem apresentar macro-orquidia, ou seja, um aumento anormal do volume dos testículos. Mais velhos, aumenta o risco de perda de coordenação motora e tremores. Já as mulheres estão mais sujeitas a desenvolver problemas de fertilidade, insuficiência ovariana e menopausa precoce.

Hiperatividade, déficit de atenção, ansiedade, irritabilidade, explosões emocionais, timidez excessiva são características clínicas marcantes do comportamento dos portadores da SXF. Particularmente os meninos podem apresentar traços que remetem ao espectro do autismo, como dificuldade de relacionamento social e de manter contato visual ou físico com as pessoas ou, então, o hábito de repetir gestos estereotipados. Por exemplo, quando nervosos ou emocionalmente instáveis, agitam ou mordem as próprias mãos.

Nas meninas, os sintomas variam bastante na forma e em intensidade. No geral, elas estão mais sujeitas a desenvolver problemas emocionais e correm risco maior de apresentar depressão na vida adulta.

Diagnóstico

São consideradas portadoras da síndrome do X frágil as pessoas que apresentam mutação completa do gene FRM1. A avaliação clínica baseada em possíveis sinais do transtorno não é suficiente para fechar o diagnóstico, porque sintomas semelhantes podem ocorrer em diferentes quadros clínicos.

O melhor método para realizar o diagnóstico da SFX é a análise do DNA em amostras de sangue. Esse teste genético é útil para identificar os portadores de pré-mutação ou da mutação completa. Atualmente, o exame citogenético (cariótipo) é pouco utilizado para diagnóstico, uma vez que pode apresentar, com alguma frequência, resultados falso negativo e falso positivo.

Outros testes importantes para complementar o diagnóstico são o PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) e o Southern blot, que mede o tamanho da repetição CGG.

O diagnóstico pode ser realizado antes do nascimento, durante o primeiro trimestre da gestação. O estudo do DNA em células das vilosidades coriônicas (ou vilo corial), que fazem parte da placenta, permite identificar se os fetos são os portadores de mutação completa do gene FRM1.

Prevenção

Pessoas com história da síndrome do X frágil ou de casos de deficiência mental de causa desconhecida na família devem ser testadas para saber se são portadoras da mutação. Resultado positivo é indicação para procurar aconselhamento genético, a fim de avaliar o risco de transmitir o transtorno para os descendentes, pré-requisito importante a ser observado no planejamento familiar.

Tratamento

O tratamento da SXF é multidisciplinar. Entre outros profissionais, pressupõe o empenho de pediatras, neurologistas, psiquiatras, fonoaudiólogos, pedagogos, terapeutas ocupacionais, e a participação ativa da família. O objetivo é desenvolver, o máximo possível, as potencialidades da criança e estimular sua inclusão no ambiente em que vive.

Apesar dos vários estudos de terapia genética em andamento, ainda não foi encontrada uma forma de suprir a ausência da proteína FRMP ou de reativar o funcionamento do gene marcado pela mutação. Portanto, até o momento, a síndrome do X frágil não tem cura, mas existem alguns medicamentos específicos (antidepressivos, estabilizantes do humor e anticonvulsivantes, por exemplo) úteis para aliviar os sintomas adversos da síndrome. A prescrição de doses maciças de ácido fólico não trouxeram os benefícios esperados. Sua indicação deve ficar a cargo do médico, que acompanha a evolução do paciente.

A experiência mostra que, quanto mais cedo for feito o diagnóstico e tiver início o tratamento, melhores serão as respostas dos portadores da síndrome.

Recomendações

Depois da síndrome de Down, a síndrome do X frágil é a segunda síndrome genética que mais afeta crianças, especialmente os meninos. No entanto, apesar de ser uma enfermidade bastante comum, é pouco conhecida e diagnosticada. No Brasil, são raras as estatísticas confiáveis sobre a prevalência da SXF no país.

Por isso, toda criança que apresente algum atraso no desenvolvimento mental ou distúrbios de comportamento deve ser encaminhada para avaliação, a fim de verificar a presença a da mutação genética e sua gravidade.

Também as mulheres que pretendem ter filhos, ou estão grávidas, com casos de deficiência mental na família sem causa determinada, devem fazer o exame de análise do DNA, disponível no SUS e na maioria dos convênios médicos. Com o diagnóstico em mãos, elas terão mais condições de tomar as medidas necessárias a curto e longo prazo.